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近日，在线直播 王飞虎课题组围绕个性化癌症疫苗开展系列研究，分别在 Nature Communications 和 Advanced Materials 发表相关成果。团队在 Nature Communications 发表题为 “Spatiotemporally engineered tumor-derived extracellular vesicle-based scaffold vaccine for personalized cancer immunotherapy” 的研究论文，提出以肿瘤来源细胞外囊泡（tumor-derived extracellular vesicles, TEVs）作为天然个性化抗原库，构建 TEVs 支架疫苗。在此基础上，团队在 Advanced Materials 发表题为 “Supramolecular STING-hydrogel Spatiotemporally Boosts Tumor-derived Extracellular Vesicle-based Personalized Vaccine for Enhanced Cancer Immunotherapy” 的研究论文，开发 STING 激动剂超分子水凝胶，通过自佐剂平台实现 TEVs 抗原的局部递送与持久免疫激活。两项工作分别从个性化抗原获取和自佐剂水凝胶增强免疫应答两个层面，为个性化癌症疫苗的构建提供了新的研究思路。

个性化癌症疫苗是癌症免疫治疗的重要方向，其核心在于利用患者自身肿瘤抗原诱导特异性 T 细胞免疫应答。然而，传统新抗原疫苗通常需要经历肿瘤突变组解析、候选抗原筛选、表位预测和实验验证等复杂流程，疫苗制备周期较长、成本较高，不仅增加了临床转化难度，也可能延误患者接受个体化治疗的时机。同时，基于有限预选抗原构建的疫苗难以覆盖患者肿瘤中复杂且动态变化的抗原谱，容易受到肿瘤异质性和抗原逃逸的影响。另一方面，即使获得合适的肿瘤抗原，常规疫苗递送平台仍面临体内快速清除、局部滞留不足、抗原与佐剂时空分布不理想以及抗原呈递细胞摄取效率不足等问题，导致诱导的 T 细胞免疫应答短暂且有限。因此，为了充分发掘个性化癌症疫苗的潜力，亟需创新策略，既能实现抗原的快速获取，又能通过精准设计的抗原呈递细胞靶向递送系统，从而诱导强效且持久的抗肿瘤免疫应答。

鉴于此，团队联合在线直播 医在线直播附属仁济医院薛蔚团队，在 Nature Communications 工作中提出将 TEVs 作为个性化肿瘤疫苗的天然抗原库。TEVs 来源于肿瘤细胞，能够携带丰富的肿瘤相关抗原和新生抗原。值得注意的是，研究人员利用前列腺癌患者手术样本验证发现，肿瘤来源TEVs与匹配的肿瘤裂解物具有相似的前列腺癌相关抗原表达谱 （图1A和B）0，表明TEVs可有效反映患者自身肿瘤抗原信息。相较于依赖抗原筛选的传统策略，TEVs 可直接从手术切除的肿瘤组织中分离获得，规避了复杂的抗原预测流程，为个性化疫苗提供了一种更快捷、简便且贴近患者真实肿瘤抗原谱的抗原来源。

图1肿瘤来源细胞外囊泡抗原性验证及个性化疫苗制备和抗肿瘤机制示意图。

在该研究中，团队进一步将 TEVs、STING 激动剂 CDA和树突状细胞募集因子 GM-CSF 共同负载到FK12 多肽纳米纤维（FK12F），构建 TCG/FK12F 肿瘤来源细胞外囊泡的支架疫苗 (图1C)。皮下注射后，该体系可在原位快速形成水凝胶疫苗储库。该凝胶支架促进树突状细胞募集，通过抗原富集的局部储库延长 TEVs 与未成熟树突状细胞的作用时间，增强抗原摄取、加工和 CDA 介导的树突状细胞成熟。随后，成熟的树突状细胞迁移至引流淋巴结，启动肿瘤特异性 CD8⁺ T 细胞免疫反应。研究表明，该个性化支架疫苗能够在多个小鼠肿瘤模型中有效抑制肿瘤进展，并在 RM-1 前列腺癌和 4T1 乳腺癌切除模型中，通过使用术后肿瘤组织来源的 TEVs 制备个性化疫苗，显著抑制肿瘤术后复发并延长总体生存期，展现出良好的个性化癌症疫苗转化潜力。

在解决个性化抗原来源问题后，进一步放大 TEVs 免疫效应的关键，在于递送系统能否实现对抗原、佐剂及抗原呈递细胞的时空精准调控。传统疫苗递送系统多采用惰性载体负载抗原和佐剂，但载体本身缺乏免疫治疗功能，难以产生持续有效的免疫激活。为此，构建佐剂与递送一体化的疫苗平台，使佐剂兼具免疫激活与载体递送双重功能，无需外源载体即可实现抗原佐剂的精准共递送、长效控释及时空分布统一，是进一步提升个性化 TEVs 疫苗疗效的关键。

基于这一思路，团队在 Advanced Materials 工作中开发了一种STING 激动剂的超分子前药水凝胶系统。以 STING 激动剂MSA-2设计两亲性多肽-药物偶联物MSA-RGD，该分子可在水溶液中自组装形成纳米纤维MF，并在生理条件下进一步形成原位水凝胶。将富含肿瘤抗原的 TEVs 与树突状细胞募集因子 GM-CSF 负载于纳米纤维，构建 TEV/GC-MF疫苗体系（图2）。皮下注射后，该体系可在局部形成水凝胶储库，实现 TEVs 抗原和 STING 佐剂的时空共定位与持续释放，延长抗原、佐剂和树突状细胞之间的相互作用时间，并减少抗原快速清除。值得注意的是，该水凝胶不仅是局部药物储库，也在局部构建了工程化免疫生态位。通过GM-CSF 促进树突状细胞募集，在STING通路激活条件下，树突状细胞可高效内吞并加工TEVs，随后成熟并迁移至引流淋巴结，进而激发强效而持久的肿瘤特异性T细胞免疫应答。研究表明，TEV/GC-MF 个性化水凝胶疫苗能够有效抑制黑色素瘤生长，并在术后乳腺癌模型中显著降低肿瘤复发和转移。该工作通过佐剂-递送一体化设计实现抗原和佐剂的时空协同递送，为新型个性化癌症疫苗的设计开辟了新路径。

图2 超分子 STING 水凝胶负载TEV构建个性化癌症疫苗用于免疫治疗示意图。

Nature Communications论文第一作者为在线直播 医在线直播附属仁济医院博士生陈麒和在线直播-性爱直播-古装做爱 博士生蒋晨威，在线直播 王飞虎与仁济医院潘家骅、董樑和薛蔚为共同通讯作者。论文链接：//www.nature.com/articles/s41467-026-70924-z

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Advanced Materials论文第一作者为在线直播-性爱直播-古装做爱 博士生唐明璐和蒋晨威，在线直播 王飞虎为通讯作者。论文链接：//doi.org/10.1002/adma.74204

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课题组简介：

王飞虎，在线直播 博士生导师，获国家优秀青年人才项目、上海市海外高层次引进人才和小米青年学者。主要研究方向包括智能药物递送系统、免疫治疗制剂和中药创新制剂的开发并用于恶性肿瘤、自身免疫性疾病和传染性疾病等重大疾病的精准治疗。相关成果在 Nature Biomedical Engineering、PNAS、Nature Communications、Science Advances、Advanced Materials、ACS Nano、Advanced Drug Delivery Reviews 等国际权威学术期刊上发表。承担国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海市科学技术委员会基金等项目。